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CAR-T(嵌合抗原受体)技术,是利用基因工程技术在T细胞表面表达由肿瘤抗原特异性抗体和TCR胞内成分组成的融合蛋白的技术。其主要原理在于经嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞,可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应性T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均高于常规应用的免疫细胞,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态,是新一代的细胞治疗技术。

CAR技术自1989年起,经过代演进:第一代只有T细胞刺激因子,没有共刺激因子;第二代只有单个共刺激因子;第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验,对CAR的有效性有显着提高。目前已经在开发的第四代CAR-T技术,包括整合表达免疫因子、整合共刺激因子配体等。可以想象,未来还会有更多的共刺激因子以及其他精确调控方式的加入,这也凸显了CAR-T的技术属性。

 

一个典型的CAR-T治疗流程,主要分为以下五个步骤。

①分离:从癌症病人身上分离免疫T细胞。

②修饰:用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体,也即制备CAR-T细胞。

③扩增:体外培养,大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大,需要细胞越多)。

④回输:把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

⑤监控:严密监护病人,尤其是控制前几天身体的剧烈反应。



 DC(树突状细胞)疫苗,树突状细胞是有效的专职抗原呈递细胞,能诱发肿瘤宿主对特异性抗原的免疫应答,提高肿瘤宿主免疫效应细胞的细胞毒活性。DC疫苗是基于DC能呈递抗原的特点,将肿瘤相关抗原与DC融合制成肿瘤疫苗再回输到患者体内,从而激发特异性抗瘤免疫应答。
DC疫苗之所以成为研究热点,与DC在免疫系统活化中扮演的重要角色十分相关。肿瘤抗原必须经过抗原呈递细胞(APC)提呈才能激活初始T细胞,产生免疫应答。树突状细胞(DC)作为高效的专职性APC,在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。DC是目前公认最强有力的APC,可以激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒T细胞,对体内静息型T细胞的激活最有效率。
DC细胞参与抗肿瘤的作用机制包括:
(1)DC通过表面丰富的MHCI、II类分子提呈大量肿瘤抗原肽,使响应T细胞的TCR被充分占据;
(2)DC提供高水平的B7-1、B7-2、CD40共刺激因子,充分激活T细胞;
(3)DC与T细胞结合,分泌大量IL-12,主导TH1应答,从而清除肿瘤;
(4)DC分泌趋化因子,转移性趋化初始型T细胞,促进T细胞富集,增强T细胞激活。
DC细胞治疗采用的是肿瘤患者自身的单个核细胞在体外增殖、培养、诱导生成DC,然后让DC负载相应的肿瘤抗原,经严格筛选后制备成负载肿瘤抗原的DC,然后将这些DC细胞回输到患者体内,刺激、激活人体内的天然抗肿瘤系统,DC在这一过程中出色的完成了将肿瘤细胞的信息传递给免疫系统的侦查任务,并引导人体自身抗癌系统去识别和围剿肿瘤细胞。
经过多年临床研究,DC细胞治疗广泛适用临床各型肿瘤治疗,对大多肿瘤疗效显著,尤其对恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、各种肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等治疗效果较好。
DC疫苗治疗的优点主要包括:
(1)有效率高:基于高度特异性的全身和局部细胞免疫重建,肿瘤清除更具靶向性,更加准确高效;(2)无毒副作用:用自己的抗癌细胞对抗肿瘤。DC细胞疗法通过生物工程技术提取患者自身细胞经培养,增殖,修饰后回输到患者体内,不会产生排异反应,无毒副作用,无耐药性,安全有效;(3)不易复发:DC细胞具有永久记忆功能,可以长期记忆肿瘤信息,能长期刺激抗癌系统对肿瘤发动攻击。

                 


NK(自然杀伤细胞)是机体的重要免疫细胞,在肿瘤免疫监视、控制病毒感染、造血干细胞移植中发挥重要作用。过继NK细胞治疗已经被广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。此外,调节NK细胞的功能也可控制移植相关副作用以及艾滋病患者由于免疫低下所致的病毒与寄生虫感染。FDA已经批准开展应用NK-92细胞系治疗晚期黑色素瘤和晚期肾癌患者的临床试验。然而,由于NK细胞在体内的数量较少,如何获得足够数量的NK细胞成为临床应用的关键问题。研究发现通过加入细胞因子,可提高NK增殖和迁移活力、增强其肿瘤杀伤活性。
NK细胞免疫疗法的优点突显在:通过采集人体自身免疫细胞,经由体外培养使其数量成千上万倍增多,进而使免疫细胞的靶向性杀伤功能增强,然后再回输到人体以杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变他细胞,打破机体免疫耐受,激活和增强机体的免疫力,具有治疗和防治的双重功效。具有适应症广、安全性、持久性、针对性和全面性的特点。
                     



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